ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΓΕΝΝΗΣΗ, ΘΑΝΑΤΟΣ, ΠΟΙΚΙΛΙΑ ΚΑΙ ΡΗΞΕΙΣ ΤΟΥ DNA ΣΤΟ
ΝΕΥΡΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ
Τα πνευματικά δικαιώματα είναι κατοχυρωμένα Απρίλιος 2005 ©
ΚΕΦ. (6) ΥΠΟΔΟΧΕΙΣ ΓΛΟΥΤΑΜΙΝΙΚΟΥ
Η γλουταμινική ρύθμιση της έκφρασης των νευρο -ινιδίων και άθροισης σε καλλιέργειες κυττάρων ΝΜ ερευνήθηκε από τους Vartiainen et al (1999). Η έρευνα έδειξε ότι η ενεργοποίηση των ΑΜΡΑ/ Kainate υποδοχέων γλουταμικού μειώνει την έκφραση του mRNA των νευρο - ινιδίων και την φωσφορυλίωση των νευρο -ινιδίων σε νευρώνες του ΝΜ, μέσω μηχανισμού που περιλαμβάνει ενεργοποιημένους τασεοευαίσθητους διαύλους Ca++. Ο αποκλεισμός των υποδοχέων αυτών δείχνει να διαταράσσει την αξονική μεταφορά (ώση) στα νευρο - ινίδια. Οι υποδοχείς ΑΜΡΑ/ Kainate μεσολαβούν σε χρόνια γλουταμινικό θάνατο σε κινητικούς νευρώνες του ΝΜ και οι υποδοχείς αυτοί φαίνεται να μεσολαβούν στην παθογένεια της πλάγιας μυατροφικής σκλήρωσης (ALS), η παρατηρηθείσα αλλαγή στην φωσφορυλίωση των νευρο - ινιδίων και στην διανομή μπορεί να συμβάλλει στην παθογένεια χρόνιων νόσων του κινητικού νευρώνα.
Στο ALS η γλουταμινεργική νευροδιαβίβαση διαταράσσεται και αυτό υποδηλώνει ειδική εκφύλιση στους κινητικούς νευρώνες. Έρευνες έχουν δείξει την μη φυσιολογική uptake, μεταβολισμό και αυξημένη συγκέντρωση γλουταμικού στο ΕΝΥ (CSF), καθώς και εκλεκτική απώλεια του γλουταμικού μεταφορέα νευρογλοίας GLT1 σε ασθενείς με ALS. Μερικές σειρές γενετικά τροποποιημένων ποντικών με υπερέκφραση της ΑLS συνδεόμενη με μετάλλαξη στην Cu/Zn υπεροξειδισμουτάση δείχνουν πάλι μειωμένα επίπεδα του GLT1 στον ΝΜ κατά την διάρκεια της ασθένειας. Παράλληλα, η νευροτοξικότητα του ΕΝΥ στο ALS, σε καλλιέργειες, μπλοκάρεται με ανταγωνιστές υποδοχέων γλουταμικού ΑΜΡΑ/ Kainate και σύνδρομα με εκδήλωση προεξάρχουσα στο κινητικό σύστημα σχετίζονται με τοξίνες που επηρεάζουν τους παραπάνω υποδοχείς.
Παράλληλα, η parkin είναι ένα τμήμα του SCF - like ubiquitine λιγκάση σύμπλοκο και προστατεύει μεταμιτωτικούς νευρώνες από την τοξικότητα (excitoxicity) του kainate υποδοχέα του γλουταμικού. Μεταλλάξεις στο parkin (γονίδιο που κωδικοποιεί μια RING domain πρωτεΐνη που σχετίζεται με την ενέργεια της ubiquitine λιγκάσης) οδηγεί σε υποχωρητική νόσο του Πάρκινσον που χαρακτηρίζεται από απώλεια ντοπαμινεργικών νευρώνων στον μεσεγκέφαλο.
Σε έρευνα των Staropoli et al (2003) εδείχθη ότι η parkin λειτουργεί σε ένα πολυπρωτεϊνικό ubiquitin λιγκάση σύμπλοκο που περιλαμβάνει τις F-box/WD επαναλαμβανόμενες πρωτεΐνες hSel -10 Cullin - 1. Δεδομένου ότι η κυκλίνη Ε είναι υπόστρωμα του parkin ubiquitin λιγκάση συμπλόκου, η έλλειψη του parkin ενέχεται στην άθροιση της κυκλίνης Ε σε καλλιεργημένους μεταμιτωτικούς νευρώνες που εκτίθενται στην γλουταμινεργική τοξικότητα (excitoxicity) μέσω του υποδοχέα kainate και προάγεται η απόπτωσή τους.
Επίσης, η υπερέκφραση του parkin σε προαγόμενη από το kainate απόπτωση σε καλλιέργεια εγκεφαλικών κοκκιωδών κυττάρων εξασθενεί και αναστέλλει την άθροιση κυκλίνης Ε σε τοξικά μεταχειρισμένους κύριους νευρώνες, συμπεριλαμβανομένων των ντοπαμινεργικών νευρώνων του μεσεγκεφάλου, και τους προστατεύει από την απόπτωση (Staropoli et al, 2003). Συμπερασματικά, η τοξικότητα (excitoxicity) του γλουταμικού παρουσιάζεται ως ενδεχόμενος μηχανισμός για την απώλεια των ντοπαμινεργικών νευρώνων στην νόσο του Πάρκινσον.
Από την άλλη, τα εξωκυττάρια επίπεδα γλουταμικού αυξάνουν ως αποτέλεσμα υποξίας/ισχαιμίας, προκαλώντας θάνατο των νευρώνων και ολιγοδενδροκυττάρων. Προδρομικά κύτταρα στην υποκοιλιακή ζώνη (SubVentricular Zone - SVZ) επίσης πεθαίνουν ακολουθώντας την περιγεννητική υποξία/ισχαιμία. Έτσι, εγέρθη η υπόθεση ότι το γλουταμικό προκαλεί τον θάνατο των νευρωνικών προγονικών κυττάρων.
Οι Brazel et al (2005) χρησιμοποιώντας απεικόνιση με ασβέστιο μελέτησαν την ανταπόκριση των εξαγόμενων από την SVZ νευρικών αρχέγονων/προγονικών κυττάρων σε ιονοτροπικά και μεταβοτροπικά αμινοξέα. Έτσι, ελέγχθηκε η επίδραση υψηλών επιπέδων αγωνιστών των υποδοχέων του γλουταμικού στον πολλαπλασιασμό, επιβίωση και διαφοροποίηση των εξαγόμενων από την SVZ νευρικών αρχέγονων/ προγονικών κυττάρων in vitro.
Εδείχθη ότι τα υψηλά επίπεδα γλουταμικού, μέχρι και 1 mΜ, δεν είναι τοξικά σε καλλιέργειες προγονικών νευρωνικών κυττάρων. Η διέγερση είτε του υποδοχέα Kainate, είτε της ομάδας 2 μεταβοτροπικών υποδοχέων του γλουταμικού (ομάδα 2 mGluR) μειώνει τα βασικά επίπεδα της απόπτωσης και αυξάνει τον πολλαπλασιασμό των νευρικών προδρομικών κυττάρων.
Επιπρόσθετα, η δράση της ομάδας 2 mGluR εξαπλώνει τον αριθμό των πολυδύναμων προγονικών κυττάρων που παρουσιάζονται στις καλλιέργειες, καθώς διατηρείται ισοδύναμη παραγωγή ώριμων κυττάρων. Συμπερασματικά, η απελευθέρωση του γλουταμικού σε περιγεννητική υποξία/ισχαιμία μπορεί να δρα στην έντονη προαγωγή του πολλαπλασιασμού των πολυδύναμων προδρομικών κυττάρων στην υποκοιλιακή ζώνη (SVZ).
Κατά τους Hertz et al (2000), οι νευρώνες και τα αστροκύτταρα είναι ικανά να μεταβολίζουν γλυκόζη παράγοντας (ως προϊόντα της οξείδωσης) διοξείδιο του άνθρακα και νερό. Επιπρόσθετα, επιδρούν μεταβολικά σε μια διεργασία κατά την οποία μπορούν να παράγουν γλουταμικό από γλυκόζη και επακόλουθα να μεταβολίζουν την παραπάνω ποσότητα γλουταμικού σε διοξείδιο του άνθρακα και νερό.
Ο προτεινόμενος μεταβολικός υποβιβασμός της γλυκόζης μέσω του γλουταμικού εξυπηρετεί το σκοπό προσαρμογής των δεξαμενών του γλουταμικού στις απαιτήσεις της γλουταμινικής νευροδιαβίβασης και πρέπει να υπολογιστεί ως μεγάλο κλάσμα της χρησιμοποίησης της γλυκόζης. Η ενδοκυττάρια μεταφορά ουσιών μεταξύ κυτοσολίου και μιτοχονδρίων κατά τη σύνθεση του γλουταμικού εξηγούν μερικώς μια εύρωστη ποσοτική συσχέτιση μεταξύ της σύνθεσης της γλουταμίνης - ως μέτρο απελευθέρωσης του νευροδιαβιβαστή γλουταμικό - και της χρησιμοποίησης της γλυκόζης.
Η ενδοκυττάρια και η διακυττάρια μεταβολική οδός και μεταφορά μπορεί να επηρεαστεί κατά την διάρκεια παθολογικών καταστάσεων, όπως έχει αποδειχθεί από τα αποτελέσματα της υπεραμμωνιαιμίας (μιμούμενη την ηπατική εγκεφαλοπάθεια) και η αποστέρηση ενέργειας (μιμούμενη το εγκεφαλικό επεισόδιο). Έτσι, υποδηλώνεται ότι οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ νευρώνων και αστροκυττάρων μπορεί επίσης να καταστραφούν σε εκφυλιστικές ασθένειες στις οποίες εμπλέκεται η άνοια.